肝癌合并PVTT概述

• 发病率：全球恶性肿瘤发病率排第6位，中国新发和死亡病例超一半；国内发病率居第4位，病死率居第2位
• PVTT发生率：44.0%~62.2%，出现后病情发展快，中位生存仅2.7个月，是预后不良因素
• 国际诊治标准：未达成共识，欧美以BCLC分期，推荐系统治疗；亚洲专家有不同意见

肝癌合并PVTT的诊断及分型

• 诊断：结合肝癌诊断，有PVTT征象（CT/MRI门静脉内实性占位，动脉期部分强化，门静脉期充盈缺损）可诊断；需与门静脉血栓鉴别
• 分型标准：推荐程氏分型，Ⅰ型癌栓侵犯肝叶或肝段门静脉分支；Ⅱ型侵犯至门静脉左支或右支；Ⅲ型侵犯至门静脉主干；Ⅳ型侵犯至肠系膜上静脉；术后病理微血管癌栓为$I_0$型

肝癌合并PVTT的MDT诊治流程及路径

• MDT意义：多学科协同，使患者获益最大化
• 治疗路径：
  • Child-Pugh A级：根据肿瘤可切除性、PVTT类型及有无远处转移选择综合治疗
  • Child-Pugh B级：先改善肝功能，再行相应治疗
  • Child-Pugh C级：仅行中医中药及对症支持治疗
  • 合并远处转移：Child-Pugh A级和一般情况较好的B级可考虑系统治疗或加区域性治疗
  • 一线治疗药物：阿替利珠单抗+贝伐珠单抗等适用于Child-Pugh A级和B级各种类型PVTT患者
  • 二线治疗药物：瑞戈非尼等适用于一线治疗失败的PVTT患者

肝癌合并PVTT的首次治疗方法推荐

手术治疗

• 适用情况：肝功能Child-Pugh A级、原发病灶可切除、PVTT Ⅰ/Ⅱ型、ECOG PS 0~1分首选；原发病灶可切除、PVTT Ⅲ型可根据情况选择放疗和（或）联合ICI后再手术
• 手术方式：Ⅰ/Ⅱ型通过肝叶或半肝切除；Ⅲ型有经肝断面门静脉断端取栓术等3种方式，最常用肝断面门静脉断端取栓术
• 降低复发措施：术前放疗、术后TACE、术后放疗等；其他辅助治疗手段需进一步研究验证

非手术治疗

• HAIC：用于不可切除的肝癌伴PVTT患者，建议与放疗、分子靶向药物和ICI等联用

TACE治疗

• 适用情况
  • 不可切除肝癌合并PVTT常用方法
  • 肝功能尚可且肝门区有门静脉侧支循环，可考虑用于PVTT Ⅲ/Ⅳ型
• 治疗效果
  • 完全缓解率0.0%，部分缓解率19.5% - 26.3%，稳定率42.5% - 62.7%
  • 有应答患者中位OS 13个月，无应答患者5个月；Child - Pugh A患者中位OS 15个月，Child - Pugh B患者5个月
• 联合治疗
  • 联合外放射治疗、仑伐替尼、放疗及ICI等效果较好
  • LEAP012研究未纳入肝癌合并PVTT患者，其应用需进一步研究
  • EMERALD - 1、CARES005研究显示联合治疗有优势
• 栓塞剂
  • 国内常用碘油或明胶海绵，使用栓塞剂疗效优于TAI或内科治疗
  • 栓塞剂直径小效果好、不良反应小，术中超选可提高疗效并减少肝脏损伤
  • 载药微球栓塞治疗疗效可能优于传统TACE，需大规模验证
• 推荐意见
  • 原发灶不能切除、PVTT Ⅰ - Ⅲ型、肝功能Child - Pugh A级可行TACE治疗
  • 建议联合放疗、分子靶向和ICI

放射治疗

外放射治疗

• 技术优势
  • 3D - CRT、IMRT和SBRT可提高靶区剂量，保护正常组织
• 靶区定位
  • 采用CT和MRI多模态图像融合技术
  • TACE患者碘油沉积区可辅助界定GTV
  • GTV包含原发肿瘤和PVTT
  • CTV在GTV外扩3 - 5 mm，需综合判断
  • PTV需整合多种误差确定外放边界，四维CT或呼吸门控技术可帮助定义ITV
  • 是否包含原发灶需个体化评估
• 剂量与分割模式
  • 尚无全球共识的最佳方案
  • BED₁₀ ≥ 80 Gy可能与疗效改善有关，需大样本研究验证
  • 推荐IGRT、IMRT或SBRT
  • 图像引导下的精确放疗优于传统常规分割放疗
• 危及器官保护与管理
  • RILD预防需控制正常肝脏受照剂量和体积
  • 不同肝功能Child - Pugh分级有不同MLD耐受阈值
  • RILD高危因素包括基线肝功能差等
  • 结合ICG R15制定个体化放疗计划可降低RILD发生率
  • 胃肠道保护需限制临近胃/十二指肠靶区的相关剂量
  • 质子治疗在保护胃肠道方面可能有优势
• 联合治疗策略
  • 与局部治疗联合，如3D - CRT联合TACE，疗效优于索拉非尼等
  • 与系统治疗协同，如联合靶向药物和ICI可获较好疗效
• 推荐意见
  • 原发灶不能切除、PVTT Ⅰ - Ⅳ型、肝功能Child - Pugh A级或B级可行放射治疗
  • 放疗技术和剂量：靶区包括原发灶和PVTT；3D - CRT/IMRT 95% PTV区40 - 60 Gy，每次2 - 3 Gy；SBRT 36 - 40 Gy/5 - 6 Gy
  • 肝功能Child - Pugh A级，PVTT Ⅰ - Ⅲ型建议放疗 + TACE，可联合分子靶向药物和（或）ICI，放疗靶区可灵活选择

内放射治疗

• 碘 - 125粒子
  • 门静脉植入$^{125}\text{I}$粒子条和TACE联用疗效优于单独TACE或TACE联用分子靶向药物
  • 联合靶向免疫治疗可能获更好疗效
• 选择性内放射治疗（SIRT）
  • 钇 - 90微球总体疗效优于TACE或索拉非尼，与T + A相当
  • 尚无统一剂量标准，个性化剂量（≥ 205 Gy）疗效可能更好
  • $^{90}\text{Y}$联合免疫治疗有较好疗效，需进一步研究
• 推荐意见
  • 原发灶不能切除、PVTT Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ型、肝功能Child - Pugh A级可行SIRT或门静脉$^{125}\text{I}$粒子植入术
  • 可与靶向药物和（或）ICI联用

系统治疗

抗病毒治疗

• 重要性
  • HBV持续感染是肝癌发生发展、复发及死亡的危险因素
  • 抗病毒治疗有助于减少术后复发及改善生存
• 推荐意见
  • PVTT患者HBsAg阳性，无论HBV DNA是否可检测出，均应给予NAs抗病毒治疗，选择强效高耐药屏障药物

分子靶向药物治疗

• 一线药物
  • 索拉非尼、仑伐替尼、多纳非尼可延长晚期肝癌患者生存期，与TACE联用可增强疗效
  • 肝肿瘤个数少于3个、直径 < 6.5 cm伴PVTT Ⅰ/Ⅱ，索拉非尼联合PRFA可延长OS
• 二线药物
  • 瑞戈非尼、阿帕替尼、雷莫西尤单抗（AFP > 400 μg/L）适用于一线治疗失败后
  • 卡博替尼仅FDA批准用于二线治疗
• 注意事项
  • 索拉非尼和瑞戈非尼可改善门静脉高压，仑伐替尼可能加重，合并严重门静脉高压患者选药需注意
• 推荐意见
  • 原发灶不能切除、PVTT Ⅰ - Ⅳ型、肝功能Child - Pugh A/B级一线推荐索拉非尼等，可与其他治疗联用
  • 二线推荐瑞戈非尼等

ICI

• 疗效成果
  • 与TKI或其他ICI联用对中晚期肝癌疗效有突破
  • 多项临床试验显示不同联合方案可提高ORR、降低死亡和疾病进展风险
• 药物批准情况
  • T + A等已被NMPA批准为一线治疗
  • 卡瑞利珠单抗等适用于一线治疗失败的二线治疗
  • 部分未被NMPA批准但Ⅲ期临床试验阳性的联合方案
• 治疗注意事项
  • 治疗前需评估病情和器官功能
  • 治疗中需警惕irAE，按分级处理
• 推荐意见
  • 原发灶不能切除、PVTT Ⅰ - Ⅳ型、肝功能Child - Pugh A/B级一线推荐多种联合方案，二线推荐部分药物
  • 推荐患者积极纳入ICI相关临床试验

静脉化疗

• 治疗效果
  • 含奥沙利铂的化疗方案对晚期肝癌（含PVTT患者）有部分客观疗效，患者耐受性尚好
  • 含奥沙利铂方案联合索拉非尼疗效优于单独索拉非尼
  • ATRA联合FOLFOX4化疗疗效优于单FOLFOX4化疗
• 推荐意见
  • 合并肝外转移，肝功能Child - Pugh A级或B级的患者推荐使用ATRA联合静脉FOLFOX4化疗

区域性治疗

• 局部或腔内消融治疗
  • 方法包括PEIT、PRFA/PMCT、LA等
  • 可快速减少肿瘤负荷并实现门静脉血流再通，但有损伤风险和复发率高的缺点
• 门静脉支架植入术
  • 可使门静脉血流再通，增加肝脏门静脉供血，不减少肿瘤负荷
  • 可为其他治疗争取机会
• 联合治疗效果
  • TACE联合RFA、PMCT、索拉非尼联合PRFA等疗效较好

对症支持治疗

• 并发症治疗
  • PVTT并发症多由门静脉高压引起，治疗参考门静脉高压症相关并发症处理
• 中医中药
  • 适宜的中医中药如槐耳颗粒、慈丹胶囊等可改善症状，提高抵抗力，减轻不良反应，提高生活质量
• 推荐意见
  • 合并大量腹水等表现的患者建议仅行最佳支持治疗或中医中药治疗

肝癌伴PVTT的转化治疗

• 目标人群
  • 初始不可切除的进展期患者
• 方案制定原则
  • 考虑患者一般状态、肝功能等因素，遵循ORR高、起效快、持续时间长、安全性高原则，通过MDT制定个体化方案
• 以放疗为主的转化治疗
  • 术前小剂量放疗联合手术可使部分患者癌栓降期，延长术后生存时间
  • 多种放疗联合方案有较高转化率
  • 全剂量放疗后2 - 3个月手术较安全
• 以HAIC/TACE为主的转化治疗
  • HAIC组有一定转化降期比例，联合其他治疗可获更高转化切除率
• 注意事项
  • 门静脉栓塞术及ALPPS因证据不足暂不建议用于转化治疗
  • 手术前需评估肝脏功能，靶向药物、ICI、贝伐珠单抗等需停药一定时间
• 推荐意见
  • 原发灶不能切除、PVTT Ⅰ - Ⅳ型、肝功能Child - Pugh A/B级患者，建议依据实际情况使用放疗/TACE/HAIC + 靶向免疫等治疗手段

展望

• 制定适合国情方案
  • 我国肝癌合并PVTT与欧美患者有差异，需制定适合国情的规范化治疗方案
• 临床实践原则
  • MDT是肿瘤治疗趋势，多学科综合治疗有望使患者获得较好预后
  • 肝移植不再是绝对禁忌，依赖于降期治疗等方面的完善
  • 中晚期肝癌靶向及免疫治疗进展应扩展到PVTT临床应用，积极开展临床试验
  • 转化治疗可延长患者生存期，需开展更多临床试验
• 未来研究方向
  • 利用病例资源，结合治疗进展更新PVTT新分期，开展随机对照研究，开发验证诊治方法
  • 研究PVTT发生发展分子机制，为治疗提供依据
  • 重视中医药在肝癌合并PVTT中的应用
• 指南性质
  • 本指南仅为学术指导，随研究进步将更新